童春容主任:血液肿瘤的治疗将越来越个性化

2020年4月15~21日是第26个全国肿瘤防治宣传周,今年宣传周主题是“癌症防治,共同行动”。癌症是一大类疾病的总称,我国每年新发癌症病例超过350万,死亡病例超过200万,防控形势严峻。

国际无数指南、专家共识都是依据循证医学研究结果作出的,也是目前国际医学界的主流挑选方式。但是每个患者都具有生物学和社会学的共同性,导致同一疾病患者对治疗反馈有很大差异,无数因素可影响疗效和毒副作用。

随着新药研发与临床探究不断提速,癌症的传统治疗主要包括手术、放疗、化疗、造血干细胞移植,近年来越来越多靶向治疗、生物免疫治疗等越来更加挥作用。随着各种仪器设备、生物学技术的开展,人类对患者及癌症生物学特性了解更多,可以同时研究患者的无数参数。随着研究参数的增加,我们会创造没有一模一样的人,也没有一模一样的患者。随着研究技术的开展,肿瘤治疗的办法增加,人们对治疗的要求增加,肿瘤治疗越来越个性化,也越来越可以实现个性化治疗。我们可以依据患者及其肿瘤细胞的无数个体特征,在循证医疗方案的基础上平衡利弊,调整寻到更合适的治疗组合和剂量,提高疗效,减少毒副作用,以最小的代价使整体患者的总生存率提高。

如何指导个性化治疗呢?以血液肿瘤为例,治疗路线和方案应该随着患者的年龄、脏器功能、性格、经济状况等有所调整;还可以用实验室检测指标指导的个性化治疗。

可以从以下几个方面来实施个性化治疗。

1.全面正确的诊断

世界卫生组织(who)自1995年开始,定期依据研究开展,提出造血与淋巴系统肿瘤诊断与分型及其标准。从诊断与分型可以看出,要到达who的诊断与分型标准,在患者初次就诊时,只要条件许可,尽可能举行全面的检查评估。

除了全面病史、体格检查、生化、三大常规、按病情所需举行的其它检查外,特殊要举行形态学、细胞化学、组织病理学、免疫学(包括免疫组织化学及流式细胞分析)、细胞遗传学与分子遗传学、分子生物学,甚至病原学的检测。

以2012年美国东部癌症协作组(ecog)的标准,依据染色体基因非常将急性髓性白血病(aml)分为高惊险、中惊险、低惊险、极好型;高惊险aml化疗长期生存率(os)仅10%左右,而极好型可达89%,因此一旦诊断高惊险,应尽快行allo-hsct,而低惊险型、极好型建议化疗为主。

2.检测体内药物浓度,举行剂量调整

即用药剂量相同,不同的个体间药物浓度可存在很大的差异,由于影响体内药物浓度的因素无数,目前除了依据肝肾功能来调节一些从肝肾代谢排泄的药物剂量外,对一些需要长期使用的、血药浓度与疗效和毒副作用关系大的,可以在用药后监测血液药物浓度调整药物剂量,从而维持药物浓度在安全有效水平,或指导挽救药物使用时光和剂量。

3.依据抗原及基因挑选相应的靶向药物或者细胞,治疗后监测相应靶点调整靶向药物或者细胞

抗体药物或cart细胞需要肿瘤细胞表面表达相应的抗原,假如没有这些抗原,或者抗原表达量比例低,这些抗体或者杀伤细胞疗效不好。已有针对cd19、cd20、cd22、cd25、cd30、cd33、cd38、cd52的单抗,cd3/cd19等双抗。还有针对cd19、cd20、cd22、cd30、bcma、cd138等的cart细胞。在相应的免疫治疗下,肿瘤细胞可能丧失抗原躲避攻击,监测这些抗原可关怀调整治疗策略。如美罗华(cd20单抗)治疗后肿瘤细胞上cd20转为阴性,再用美罗华疗效不好。

比如一些靶向药物需要肿瘤细胞表达某种基因,治疗后这些基因可能发生突变而无效,所以在治疗开始应该检测这些基因靶点,治疗后应该监测这些基因靶点是否突变。随着一次检测基因种类增加,越来越多的靶向药问世,基因检测指导的靶向药越来越得到实现。不同肿瘤有相同的基因变异可以使用相同的靶向药;相同的疾病有不同基因变异可以用不同的靶向药。比如bcr-abl融合基因可见于急性b淋巴细胞白血病,急性髓性白血病,急性混合细胞白血病,慢性髓性白血病,针对bcr-abl融合基因阳性的血液肿瘤可以用一代、二代、三代络氨酸激酶抑制剂(tki)治疗有效;但是采纳某种tki治疗后基因可以发生突变,假如闪现疗效不好或复发,应注意监测这些药物靶点可关怀医生调整用药。

4.监测极小残留肿瘤(mrd)指导个性化治疗

血液肿瘤治疗后完全缓解用细胞形态学办法检测不出,血细胞计数正常,其它部位也无肿瘤浸润,但用更敏感的技术仍可检测到白血病血液病细胞,称为mrd。专家们普遍认为,对白血病来说,治疗后mrd下落的速度和深度可跨越其它因素,成为惊险分层中最重要的预后因素。临床观看显示,mrd监测对急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)都有很好的预后价值,阳性结果比阴性结果的预后价值更高。即使是预后好的或预后中等的急性白血病,在化疗或异基因造血干细胞移植(allo-hsct)后,假如mrd不能较快地落至安全水平以下或在转阴后再次升高,几乎都发生血液学复发,因此应及时采取措施治疗。不同类型的白血病,不同办法检测的mrd,其安全水平也不一样。

5.关注遗传基因指导治疗

无数药物的代谢与药物遗传代谢基因不一样有关,有些患者用某种药的毒副作用大,和遗传药物代谢基因不容易代谢革除药物有关;有些人用某种药物容易无效,和药物代谢基因很快革除药物有关,检测药物代谢基因可提前预知药物疗效和毒性,来调整药物种类和剂量,比如依据药物代谢基因调整6巯基嘌呤的剂量已经进入无数国家治理机构的用药指南中。

一些肿瘤和遗传基因或者遗传易感基因有关,检测这些遗传基因可以关怀我们提前做出治疗路线挑选。

who在2016年特殊提出了遗传易感性髓系肿瘤的分类,提示有遗传易感的髓系肿瘤应该采纳异基因造血干细胞移植治疗。

以前诊断遗传性血液病需要典型的临床表现。随着基因及一些细胞功能检测的进步,我们可以提前诊断这些遗传性或遗传易感性血液病或血液肿瘤。以家族性噬血综合征(fhlh)为例,孩子发作hlh才干考虑该病的诊断;目前我们的研究创造,有些患者并不发作hlh或慢性病毒感染,而是直接发生血液肿瘤;假如检测这些遗传基因变异影响功能多,需要异基因造血干细胞移植。再比如范可尼贫血,以前需要有畸形才干诊断,我们的研究创造,范可尼贫血在临床上被严峻低估,可因为血细胞减少或血液肿瘤而诊断。

6.allo-hsct后供受者嵌合率监测指导治疗

allo-hsct后受者成分增加可能会导致供者成分逐渐被排斥,植入失败,植入失败后假如自己造血免疫细胞能够恢复、血液肿瘤不复发,尚属好的结果。无数情况下,植入失败后,血液肿瘤复发。因此移植后应定期监测供受者嵌合率,假如供者嵌合率下落,应注意输注供者细胞。

结语

血液肿瘤治疗历史为我们带来越来越多的惊喜,以前被称为不治之症的血液肿瘤一个个被攻克。以难治复发b细胞肿瘤为例,近几年来,抗原嵌合性t细胞(cart)细胞使多数既往无生存可能的难治复发b细胞肿瘤获得治愈希望;pd1单抗提高霍奇金氏淋巴瘤的治愈率等。这解释,血液肿瘤的疗效还有很大提升空间,血液肿瘤的治疗除了既往常用的化疗、放疗、造血干细胞移植外,免疫治疗、靶向治疗、去甲基化治疗等办法越来越显示出临床优势。而这些治疗更要强调有针对性的治疗,将来肿瘤的治疗将越来越个性化。

专家介绍

童春容

北京博仁医院科研院长,血液一科主任,曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究30多年。

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员,中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会多届常委,中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员,(曾任多届常委),中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。